Új Alzheimer- és Parkinson-kór gyógyászati stratégiák fejlesztése

A Neurodegeneratív Betegségek Gyógyszerkutató Csoport 2014-ben alakult a Nemzeti Agykutatási Program támogatá­sával. A csoport jelenleg a Magyar Tudományos Akadémia Természettudományi Kutatóközpontjában, a Szerves Kémia Intézetben végzi kutatásait Tóth Gergely vezetésével.


A csoport jelenlegi tagjai: dr. Tóth Gergely, dr. Kiss Róbert, Solti Katalin, Mikes Anna és Holló Fanni; a csoport tagjai voltak: dr. Czajlik András, dr. Keresztes Attila, dr. Ioja Enikő, dr. Kárpáti Manuéla és Tóth Lilla; a csoport vendégkutatói: Fórizs Balázs, dr. Herberth Balázs és Kustos Gergely.
A csoport kutatási célja, hogy tanulmányozza és megmagyarázza bizonyos fehérjék hibás feltekeredésének (misfoldingjának) és aggregációjának mechanizmusát és okait, melyek szerepet játszanak az Alzheimer-kór (AK) és a Parkinson-kór (PK) kialakulásában, és ezek megelőzésére gyógyászati stratégiákat és gyógyszerjelölt vegyületeket fejlesszenek ki. A csoport multidiszciplináris kutatási megközelítést alkalmaz, egyebek között szerkezetalapú számítógépes tervezést, biofizikai, szerkezetbiológiai és biokémiai módszereket, valamint sejt- és állatmodelleket is felhasznál.

Az AK és PK kialakulása és terjedése szorosan kapcsolódik bizonyos rendezetlen fehérjék, mint az Aß, a tau és az α-szinuklein aggregációjához, melynek következtében e rendezetlen fehérjék amyloid fibrillek formájában halmozódnak fel a betegek agyában. Az egyik lehetséges racionális kutatási stratégia egy olyan terápia kifejlesztése, melynek során gyógyszerszerű vegyületek, illetve specifikus dajkafehérjék (chaperonok) alkalmazásával visszaszorítjuk e rendezetlen fehérjék aggregációját.

A gyógyszerszerű vegyület kötődik a mono­mer állapotú rendezetlen fehérjéhez, és ez­által a fehérje eredeti szerkezetének stabilizálásával csökkenti a hibás (misfolded) szerkezet kialakulását és aggregációját.

A csoport kifejezetten a tau, az Aß42 és az α-szinuklein fehérjéket tanulmányozza, melyek misfoldolnak és aggregálódnak, ezáltal elvesztik az eredeti funkciójukat, és toxikussá válnak az agysejtek számára AK-ban és PK-ban. Ezek a fehérjék eredendően rendezetlen fehérjék, melyeknek nincs stabil harmadlagos szerkezetük, és dinamikus, heterogén szerkezeti konformációk összességeként léteznek. E rendezetlen fehérjék aggregációjának csökkentésére egy lehetséges megközelítés az aggregáció korai fázisban történő gátlása. Erre a célra alkalmasak lehetnek olyan kismolekulák, melyek kötődnek a monomer állapotú fehérjékhez, és azok eredeti szerkezetének stabilizálásával csökkentik a hibás (misfolded) szerkezet ki­alakulását és aggregációjukat, ezáltal elősegítve a fehérjék normá­lis működését. Ezzel késleltetik vagy meg­állítják az aggregáció kezdeti lépéseit, ami a toxikus fehérje aggregátumok megszűnéséhez vezet. Egy ilyen terápiás megközelítés képes lehet lassítani a betegség kialakulását és előrehaladását. Azonban a rendezetlen fehérjék szerkezeti heterogenitása miatt ez a stratégia komoly kihívást jelent, mert még nem bizonyított egyértelműen, hogy a gyógyszerjelölt vegyületek a rendezetlen fehérjék monomer állapotához képesek erősen kötődni.

Tóth Gergely, majd később a csoport – együttműködve a Cambridge-i Egyetem (Egyesült Királyság), a Max Planck Intézet (Németország), valamint egy egykori gyógyszerkutató cég, az Elan Pharmaceuticals (Egyesült Államok) kutatóival – elméleti, szerkezetbiológiai modellezés alkalmazásával megmutatta, hogy léteznek gyógyszerszerű vegyületek megkötésére alkalmas kötőhelyek a tau, az Aß42 és az α-szinuklein fehérjék heterogén szerkezeti konformációinak összességén. A gyógyszerszerű vegyületek kötődése ezekhez a kötőhelyekhez a rendezetlen fehérjék szerkezeti konformációs állapotának a megváltozásához vezethet, továbbá hatással lehet a különböző szerkezeti konformációs állapotok dinamikus és termodinamikai egyensúlyára. Ezeket az eredményeket a többi között a következő tudományos folyóiratokban publikálták: PLoS One (9(2):e87133, 2015; és a Journal of Chemical Physics (139(3):035101 2013.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy kifejleszthető egy olyan gyakorlati stratégia, mely célba veszi a gyógyszerszerű vegyületek kötődésére alkalmas helyeket, és az ilyen potenciálisan kötődő vegyületeknek jelentős hatásuk lehet a rendezetlen fehérjék aggregációjának gátlásában. A koncepció igazolására Tóth Gergely és együttműködő partnerei kifejlesztettek egy újszerű gyógyszer­kutatási megközelítést, mellyel olyan gyógyszerszerű vegyületeket azonosítottak, melyek a tau monomer állapotához kötődtek, és csökkentették a tau aggregációját in vitro és az AK sejtes modelljeiben. Ezek az eredmények a Current Alzheimer Research folyóiratban jelentek meg (2015, 12, pp814–828). A tanulmányban leírt gyógyszerszerű vegyületeket egy gyógyszercég, a Cantabio Pharmaceuticals licencelte és fejleszti tovább klinikai próbákra. Ezeket az eredményeket a The Scientist nemzetközi tudományos folyóirat 2017. októberi számában megjelent, Drugging the Disorderome című cikkben külön kiemelték.

Gyógyszerszerű vegyületek megkötésére alkalmas kötőhelyek illusztrációja a tau heterogén szerkezeti konformációinak összességén. Fekete karikák emelik ki a lehetséges kötő­helyeket, melyekhez kismolekulák kötődnek.

A csoport továbbá tanulmányozza a PARK7 gén által kódolt, többféle enzimaktivitással rendelkező multifunkcionális DJ-1 fehérjét, amely részt vesz a sejten belüli redox- és fehérje-homeosztázis szabályozásában. A DJ-1 működésének elvesztése kapcsolatban van a PK és más neurodegeneratív betegségek kialakulásával és előrehaladásával. A csoport jelenleg a DJ-1 aggregációs folyamatait kutatja részletesebben, és ezek jelentőségét vizsgálja ezeknek a betegségeknek a kialakulásában. A Cantabio Pharmaceuticals céggel és a Cam­bridge-i Egyetem kutatóival együttműködve felfedezték, hogy a DJ-1 ß-redő szerkezetű fibrilláris fehérje aggregátumokba áll össze. Ez a folyamat részben felelős lehet a fehérje működésének elvesztéséért.

A DJ-1 fehérje egyik oxidált állapotának illusztrációja kóros körülmények között.

A csoport tanulmányozza a DJ-1 chaperon működésének mechanizmusát is azzal a céllal, hogy a fehérje e funkciója játszhat-e védő és megelőző szerepet a PK kialakulásában. A DJ-1 gátolja ugyan az α-szinuklein aggregációját, azonban ennek a mechanizmusa még nem ismert. A csoport együttműködő partnerek­kel kimutatta, hogy a DJ-1 fehérje oxidált állapotban erősen kölcsönhat a monomer α-szinuklein N-terminális részével, így az oxidált DJ-1 képes gátolni az α-szinuklein kezdeti aggregációs fázisát. Ebből adódóan a DJ-1 oxidációja kóros körülmények között a DJ-1 és az α-szinuklein kölcsönhatás által megelőzheti az α-szinuklein és a DJ-1 aggregációját, és ebből következően megvédheti az agy­sejteket az α-szinuklein által okozott toxicitástól. A csoport tanulmányozza a DJ-1 chaperon működését más releváns rendezetlen fehérjék aggregációjával kapcsolatban is, melyek szintén összefüggésbe hozhatók neurodegenerációs betegségek kialakulásával.•

2017. december

 


 
Archívum
 2011  2012  2013  2014  2015  2016  2017  2018  2019  2020  2021
Címkék

Innotéka