2020. május: jegyzet, adatbányászat, folyamatmodellezés, diagnosztika, egyetem, vegyipar, portré, okostechnológia, genomika, gépipar, közlekedés, fizika, orvostudomány, hálózatkutatás, matematika, it, tudomány, neutronkutatás, anyagtudomány, autóipar, öntészet, mérés, atomenergia, biztonságtechnika, innováció, elektronika, disszemináció, izotóptechnika, egészségipar, vízgazdálkodás, környezetvédelem, építés, zöldkörnyezet, fenntarthatóság, hulladékgazdálkodás, paragrafus, mesterséges intelligencia, virtuális valóság
2020. május 11.

Szerző:
Szegedi Imre

Hosszú az út az ötlettől a tablettáig

Hajlamosak vagyunk azt hinni, hogy egy mai hírben hallott vegyület néhány héten belül a patikákban kapható gyógyszer lesz, azonban a fejlesztés – amíg az ígéretes molekulából hatékony és biztonságos gyógyszer lesz – évekig tart. Az új hatóanyag létrejöttéhez több száz ember 15-17 évnyi munkájára és legalább másfél milliárd dollárra van szükség. A gyógyszerfejlesztés folyamatáról Greiner Istvánt, a Richter Gedeon Nyrt. kutatási igazgatóját kérdeztük.


Egykoron a gyógyszerkísérletek több­ségének kiindulópontja a kémia volt. Létrehoztak egy vegyületet, majd megnézték, hogy van-e gyógyító hatása. Mikor nyert teret a biológiai kutatás-fejlesz­tési szemlélet, aminek lényege, hogy ismerjük a betegséget létrehozó mechanizmusokat, és ezekbe a folyamatokba próbálunk valamely ponton – egy új anyag segítségével – beavatkozni?

– A biológia térhódítását a gyógyszerkuta­tás korai szakaszában elsősorban a moleku­láris biológia fejlődésének köszönhetjük, és ez a nyolcvanas években épült be a gyárak mindennapjaiba. Az ebből született eredmények azonban nem mondják meg tévedhetetlenül, hogy egy betegségnek mi lehet a hatásmechanizmusa, milyen fehérjék, milyen receptorok érintettek. Sokkal inkább lehetőségeket vázolnak fel, ezek közül kell megannyi információ alapján kiválasztani a legvalószínűbbnek tűnő utat. Sajnos, az emberi szervezet működését még nem ismerjük tökéletesen, a hiányosságokra csak lassan találunk magyarázatokat. Sok­szor egy-egy fehérje szerepének megértését maga a gyógyszerkutatás segíti. Ugyanis ha egy klinikailag hatékony gyógyszer, ami azon a fehérjén hat, amire előzetesen készült, gyógyítja az adott betegséget, akkor egyértelművé válik a kapcsolat az indikáció és a kutatók által korábban kiválasztott biológiai célpont között. Azonban ez sajnos nincs minden esetben így. A kutatás klinikai fázisában gyakorta azzal szembesülünk, hogy a fehérje, a receptor nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket.

Kezdjük az elején. A szakemberek kiválasztották a gyógyításra kiszemelt betegséget. Hogyan indul a kutatómunka?

– Első lépésben valóban azt kell eldönteni, hogy az adott gyógyszerfejlesztő közösség milyen terápiás területen szeretne eredményt elérni. Ez azért fontos, mert azon a területen kell a legszélesebb ismereteket megszerezni, ott kell a legjobban elmélyedni, ahol a legnagyobb valószínűséggel tudunk pozitív eredményeket felmutatni. Ma a Richter Gedeon Nyrt. elsődleges originális kutatási területe a központi idegrendszer, ezen belül a neurológiai, pszichiátriai betegségek kezelése. Ezen a területen érezzük úgy, hogy versenybe tudunk szállni a legnagyobbakkal, eredményeket tudunk szállítani az emberiség egésze számára. Ha tudjuk, mire koncentrálunk, kiválasztjuk a szóba jö­hető célpontokat. Általában ezeknek a felfedezése, szerkezetük felderítése az egész világon egyetemi vagy egyéb állami finanszírozású kutatóintézetekben folyik. Ha már megvan a célpont, akkor annak az indikációval való összefüggését valamilyen módon valószínűsíteni kell. Nem elméleti fejtegetésre kell gondolni, hanem átgondolt laboratóriumi kísérletekre – ez lehet sejttenyészet, mesterséges szövet, vagy olyan kísérleti állat, amelyik érzékeny az adott receptorra. Utóbbi esetben azt nézzük, hogy a receptor működésének befolyásolása milyen reakciót vált ki az állatban. Az adott fehérje működését befolyásoló vegyület egyébként az esetek nagy részében már rendelkezésre áll, hiszen maguk a receptorral foglalkozó kutatók a felfedezés során is már valamilyen anyaggal befolyásolták a későbbi célpont működését. Ugyanakkor majdnem biztos, hogy az az anyag nem lesz jó gyógyszernek: mellékhatásai vannak, nehéz eljuttatni a receptorhoz, túl gyorsan lebomlik az emberi szervezetben, vagy egyéb nehézségekkel szembesülnek a fejlesztés során.

Első lépésben egy adott gyógyszerfejlesztő közösség eldönti, milyen terápiás területen szeretne eredményt elérni. A célpont meghatározása, indikációhoz rendelése egy–három éves szakasz, mely után elkezdődik a preklinikai kutatási szakasz, amikor sok, már ehhez a célponthoz tervezett vegyületet tesztelnek, majd kiválasztják azt, amelyik a leginkább megfelel a leendő gyógyszerrel szemben támasztott követelményeknek.

A célpont meghatározása, indikációhoz rendelése egy–három éves szakasz. Ennyi idő alatt kiderül, hogy a kiválasztott receptor mennyire ígéretes, illetve, hogy valaki valahol nem jár-e már előttünk. Ha minden rendben, elkezdődik a preklinikai kutatási szakasz, ahol nagyon sok, már ehhez a célponthoz tervezett vegyületet tesztelünk, majd kiválasztjuk azt, amelyik a leginkább megfelel egy gyógyszerrel szemben támasztott követelményeknek. Azaz el­jus­son a célponthoz, stabil legyen, azt a hatást fejtse ki, amit mi akarunk, de ne hasson rokon receptorokon, és ami nagyon fontos, ne legyen káros mellékhatása. Ez hosszú folyamat, aminek egyes szakaszait nem lehet lerövidíteni. A biológiai tesztek létrehozása, beállítása szintén időigényes, hiszen ezek eredménye döntően befolyásolja, hogy elérhető-e a végső cél, az, hogy emberben hatékony legyen a molekula.

Nem spórolható meg az állatkísérletes szakasz?

– Nem. Mai tudásunk szerint két területen még sokáig szükség lesz a kísérleti állatokra. Az egyik, és ez a központi idegrendszeri szerek esetében gyakori, amikor bonyolult folyamatok végeredményét akarjuk látni – azaz nemcsak az érdekel, hogyan hat a vegyület az egyes sejteken, szövettenyészetekben, hanem a szervezet egészére ki­fejtett hatására koncentrálunk. A másik, amikor az anyag biztonságosságáról kell meggyőződni. Biztosnak kell lennünk abban, hogy amikor először adjuk embernek, nem károsítja annak a szervezetét. Minden korábbi gyógyszer esetében is volt egy em­ber, aki elsőként vállalta a kockázatot. A gyógyszergyárak és a humán kísérleteket engedélyező hatóságok az állatkísérletek eredményei alapján tudják megbecsülni a potenciális hatóanyagnak azt a legkisebb dózisát, ami biztosan nem okoz kárt.

Az állatkísérletes szakaszban nemcsak azt vizsgálják, hogyan hat a vegyület az egyes sejteken, szövettenyészetekben, hanem a szervezet egészére kifejtett hatására koncentrálnak. Az anyag biztonságosságáról kell meggyőződni. A gyógyszergyárak és a humán kísérleteket engedélyező hatóságok az állatkísérletek eredményei alapján tudják meg­becsülni a potenciális hatóanyagnak azt a legkisebb dózisát, ami biztosan nem okoz kárt.
Pár évtizede még az volt jellemző, hogy a gyógyszercégek saját forrásaikat felhasználva kutattak ígéretes gyógyszermolekulák után, mára ezen a területen is megjelentek a startup cégek, amelyek egy-egy molekula kifejlesztésére jönnek létre. Ma már több tízezer ilyen, jellemzően biotechnológiai profilú vállalkozás kutat új, potenciális gyógyszerek után. Honnan van pénzük, és meddig jutnak el?

– A célpontok megkeresését, funkciójuk meghatározását, terápiás hozzájárulások megbecsülését és gyógyszerkutatásra való felajánlását valóban egyre több startup végzi. A pénzt jellemzően kockázati tőkebefektetők, EU-s és nemzeti pályázati források, alapítványi támogatások biztosítják. Ma már az sem ritka, hogy a startup cégek olyan mennyiségű forráshoz jutnak, sokszor már a tőzsdéről, hogy akár a klinikai jelöltségig elviszik a projekteket, de az összes klinikai vizsgálatok lefolytatására ezek sem képesek. Ne feledjük, hogy a sajtó­ban mindig a sikeres startupokról írnak, de a többségről soha nem kapunk hírt, mert azok nem tudják értékesíteni a vélhetően hibás ötletüket, és tönkremennek.

Hogyan zajlanak a humán vizsgálatok?

– A vegyület kiválasztásától a gyógyszer­jelölt első humán adagolásáig általában két év telik el. Ennek a két évnek a vizsgálatai azt a célt szolgálják, hogy a vegyület rövid és középtávon ne okozzon kárt a humán szervezetben. Azt azonban sohasem lehet százszázalékos biztonsággal kijelenteni, hogy egy adott hatóanyag egyetlen emberben sem okoz majd káros mellékhatást. Nagyon sok olyan termék született az elmúlt évtizedekben, amelyekről a forgalomba hozatal és több százezer páciens kezelése után derült ki, hogy a gyógyszer szedésével járó előnyök összességében elmaradnak a hátrányoktól. Ilyenkor a piaci visszajelzéseket folyamatosan követő cégek és a hatóságok közös vizsgálódás után felfüggesztik a szer forgalmazását, illetve visszavonják a törzskönyvet. Ezek természetesen szélsőséges esetek. Klinikai vizsgálatig akkor jut el egy vegyület, ha nagy valószínűséggel ilyen nem következik be. Az összes szükséges dokumentum birtokában a gyógyszergyártó az illetékes hatóságtól engedélyt kér a klinikai vizsgálatok elvégzésére, amit a hatóság szakmai és etikai szempontok alapján megad vagy elutasít. Igen esetén először azt kell kideríteni, hogy mi az a legmagasabb dózisszint, anyagmennyiség, ami úgy adható be az egészséges önkéntesnek, hogy biztosan ne okozzon hátrányt vagy kárt. Következő lépésben ugyanezt a vizsgálatot betegeken is megismételhetik, hiszen nagyon sok olyan gyógyszer van, amiből a beteg ember jóval többet bevehet, mint az egészséges. Újabb feladat a vegyület hatékonyságát erősítő vagy cáfoló információk beszerzése. Azaz annak megállapítása, hogy hat vagy nem hat a gyógyszerjelölt? A hatásosságot időnként nehéz megfogalmazni. Testsúlycsökkentőknél ez könnyen kijelölhető, de a központi idegrendszerre ható vegyületeknél sokkal nehezebb meghatározni a javulást. Amennyiben szignifikáns a változás, egyértelmű a javulás, akkor mondhatjuk, hogy a gyógyszer hatékony. Ez így könnyűnek tűnik, ám ezek a vizsgálatok bővelkednek a nehéz pillanatokban: sem az orvos, sem a beteg nem tudhatja, hogy placebót vagy a gyógyszerjelöltet adja, illetve kapja, emiatt aztán az eredményt, ami persze így igazán érvényes, a cég csak jóval az utolsó adagolás után, az adatok kiértékelésekor tudja meg. Ekkor derül ki, hogy felesleges volt az összes korábbi erőfeszítés, vagy érdemes folytatni. Sajnos ez utóbbi a ritkább. Előfordul, hogy az adott betegségre hatékony gyógyszert is bevonnak a vizsgálatba. Ha a jelölt kiállta a próbákat, akkor kerül sor a még nagyobb létszámú kísérleti csoport bevonására. A vizsgálatban érintett egészséges és beteg emberek száma gyakorta eléri az öt-tízezer főt. Ha minden rendben, a gyártó összeállítja azt a dossziét, amely alapján forgalombahozatali engedélyt kér a hatóságtól arra, hogy a terméket gyógyszerként árusíthassa. A hatóság minden adatot ellenőriz, visszakérdez – ez a szakasz nagyjából másfél-két évig tart. Különleges esetekben ez gyorsabban levezényelhető: a nagyon ritka betegségekkel szemben támasztott klinikai vizsgálatok és a törzs­könyvezés során támasztott követelmények kevésbé rigorózusak. Jogosan, hiszen egyszerűen képtelenség több ezer, ritka betegségben szenvedő beteget összeszedni. Vészterhes időkben – amilyenben most is élünk – a racionális engedékenység nemcsak ritka betegség, hanem pandémiát előidéző kórokozó esetén is megengedett a hatóság részéről. Nagyon fontos, hogy az engedélyeztetés mindig egy adott országra vonatkozik, az adott ország hatósága bírálja el a törzskönyvet. Az, hogy mi lehet gyógyszer, azt mindig az adott állam engedélyező hatósága dönti el. Előfordulhat, hogy egy hatóanyag Magyarországon gyógyszer, az Egyesült Államokban azonban nem az, illetve ennek a fordítottjára is van példa. A volt szocialista országokban is nagyon sok olyan gyógyszer volt forgalomban, ami nyugaton nem került a patikákba.

A vegyület kiválasztásától a gyógyszerjelölt első humán adagolásáig általában két év telik el. A feladat annak megállapítása, hogy hat vagy nem hat a gyógyszerjelölt. Amennyiben szignifikáns a változás, egyértelmű a javulás, akkor mondhatjuk, hogy a gyógyszer hatékony. Ha a jelölt kiállta a próbákat, akkor kerül sor a még nagyobb, öt-tízezer fős létszámú kísérleti csoport bevonására.

Az előbbiekből következik, hogy a gyártóknak tisztában kell azzal lenniük, hogy a terméket hány országban akarják majd forgalmazni. Ez azért fontos, mert minden egyes engedély megszerzése költséggel jár, illetve az egyes országok eltérő klinikai vizsgálatokat írhatnak elő. Ezek nagyon drágák, a teljes kutatás-fejlesztési költség nagyjából felét ez és a törzs­könyvezés viszi el. Fontos tudni, hogy amikor egy gyógyszer kifejlesztésének költségéről beszélve 1,5-2,5 milliárd dollárt emlegetnek, akkor ebbe az összegbe a sikertelen fejlesztések költségeit is bele kell érteni. Elindul 15-20 projekt, és csak egyből lesz gyógyszer, de természetesen a kudarcok árát is beépítik a sikeres termék költségébe.

A szabadalmi oltalom általában húsz évre szól. Ez hosszú időnek tűnik, azonban a gyógyszer­fejlesz­tés és a törzs­könyvezés sok évet vesz igénybe, így a forgalomba kerüléskor sokszor alig né­hány év van hátra a szabadalmi vé­dettségből. Van-e mozgásterük a gyógy­szergyáraknak?

– A gyógyszeripar egyik legkritikusabb pontja a hosszú kutatás-fejlesztési időszak. Nemcsak nagyon drága – 1,5-2,5 milliárd dollárról beszélhetünk napjainkban, miközben harminc évvel ezelőtt ennek az összegnek a tizedéből gyógyszer született –, hanem olykor 15-17 évet is elvisz. Jogos el­várás, hogy ezt a pénzt, némi profittal, a befektető szeretné visszakapni. Ennek a hosszú időszaknak az a hátránya, hogy ha valaki szabadalmi oltalommal szeretné elérni, hogy az adott terméket csak ő forgalmazhassa, akkor valóban csupán néhány éve van a korábbi kiadásokat meghaladó bevételek elérésére. Az Egyesült Államokban hallott vélemény szerint legalább nyolc év kizárólagos piaci jelenlét alatt térül meg a korábbi befektetés. Ha összeadjuk a fejlesztés és a befektetést visszahozó forgalmazás idejét, bőven húsz év felett járunk. Az originális gyógyszerek fejlesztői ezért más törvényi rendelkezésekkel a fejlett országokban húsz évnél hosszabb „szabadalmi” idővel óvhatják termékeiket, garantálhatják piaci monopolhelyzetüket.

Amikor egy gyógyszer kifejlesztésének költségéről beszélve 1,5-2,5 milliárd dollárt emlegetnek, akkor ebbe az összegbe a sikertelen fejlesztések költségeit is bele kell érteni. Elindul 15-20 projekt, és csak egyből lesz gyógyszer, de természetesen a kudarcok árát is beépítik a sikeres termék költségébe.
Egy alkalommal azt nyilatkozta, hogy mint mindenhez ebben az életben, a gyógyszerfejlesztéshez is intuíció és szerencse kell. Mondana erre példát?

– Az összes sikeres gyógyszerfejlesztés során volt olyan pillanat, amikor hajszálon múlt, hogy a munka folytatódik, vagy le kell állítani az egészet. A gyomorfekély ellen hatékony Omeprazol nevű szer kutatása során – ez a szerről írt könyvben olvasható – három olyan pillanat volt, amikor a folytatásnak ugyanakkora volt az esélye, mint a kutatás leállításának. Folytatták, és a világ egyik legnagyobb forgalmú készítménye lett. Gyakorta egyébként magának a hatóanyagnak a megtalálása is a szerencsén múlik. A penicillin felfedezése is ilyen szerencsés eseménysorozat eredménye.

A gyógyszerkutatásban van helye, szerepe a mesterséges intelligenciának?

– Nagyon sokan csodát várnak ettől. Én azt gondolom, hogy a mesterséges intelligencia nem oldja meg a gyógyszerkutatás problémáit, nem tudja kezelni az összes figyelembe veendő szempontot. A kiinduló­pontok keresésében, kémiai szintézisek tervezésénél hasznos lehet, de például az alkalmazandó tesztek kiválasztását, kidolgozását már nem bíznám a mesterséges intelligenciára.

Mikor dől el az, hogy por alakú lesz a gyógyszer, vagy folyadék formájá­ban kerül a szervezetbe? Hogy kicsi vagy nagy lesz a kapszula?

– A forma a klinikai vizsgálatok során „kristályosodik” ki. Nyilvánvaló, hogy a nagyon hatékony, nagyon stabil vegyületből kevesebbet, a kevésbé hatékonyból, a gyorsan lebomlóból többet kell a beteg szervezetébe juttatni. Ez szabja meg a méretet. Arra törekszenek a gyártók, hogy lehetőleg otthon, tabletta formájában tudja bevenni a páciens a gyógyszert. Kényelmetlenebb, ha magunkat kell injekciózni, de ez is megoldható, ám léteznek olyan gyógyszerek, amelyek kizárólag infúzión keresztül juttathatók a szervezetbe – ezt legtöbbször csak orvos adhatja be, megfelelő körülmények között.

Eljutottunk oda, hogy az érintett betegek a patikában megvásárolhatják a gyógyszert. Ezzel véget ért a fejlesztők munkája?

– Ez egy gyakori tévhit, nagyon sok még a tennivaló. Amikor 2015-ben az amerikai gyógyszeripari hatóság originális termékünket elfogadta – elsőként a hazai ágazat történetében –, sokan azt hihették, hogy ezzel a munkánk véget ért. Tévedtek. Más típusú, nehéz, sok energiát felemésztő munka kezdődött akkor. A hatóság általában további vizsgálatokat ír elő, amiket el kell végezni. Például meg kell nézni, hogy gyerekek esetében hatékony-e a vegyület. Előfordulhat, hogy más kiszerelési formára is szükség van: injekcióra vagy például szájban oldódó tablettára. Ahogy korábban említettem, minden ország maga adja az engedélyt, úgyhogy sok további engedély megszerzéséért is folytatnunk kell a kutatás-fejlesztési munkát.

Rövidíthető-e az előbb felvázolt, 15-17 éven át tartó innovációs folyamat?

– A gyógyszerfejlesztők és a hatóságok együttműködésének javításával, a közös hang megtalálásával gyorsítható a folyamat. Ugyanakkor például az évtizedeken át szedett hatóanyag esetében a biztonságossági vizsgálat folyamatának hossza nem csökkenthető. Például egy élethosszon át szedendő étvágycsökkentő esetén nincs tolerálható mellékhatás, emiatt egy ilyen szernek nagyon hosszú a biztonságossági vizsgálati szakasza.

A gyógyszer ára kizárólag a gyártókon múlik, vagy az engedélyező hatóság is beleszólhat?

– Az ár országonként változik, akár két-háromszoros különbség is lehet. Ugyanaz a hatóanyag az Egyesült Államokban a legdrágább, majd Japán és Európa következik. Általában a helyi engedélyező hatóság dönti el az árat. A forgalombahozatali engedély megadása és a termék gyógyszertári megjelenése között akár két év is eltelik, aminek oka általában a hosszan elhúzódó ártárgyalás. A vita arról folyik, hogy mennyit ér az emberi élet, a fájdalomcsökkenés, a nyugodt éjszaka. Ez alapján dől el, hogy milyen ár jöhet szóba adott gyógyszer esetében. A hatóságok garantálják a gyógyszer megfizethetőségét, hogy nem szaladnak el az árak, miközben azt is figyelembe kell venniük, hogy újabb originális hatóanyagok akkor születnek, ha a most piacon lévők kitermelik előállításuk költségét. Ha nincs elég nagy bevétel, a kutatások is leállnak.

Egy gyógyszer ára országonként változik, akár két-háromszoros különbség is lehet. Ugyanaz a hatóanyag az Egyesült Államokban a legdrágább, majd Japán és Európa következik. Ám nemcsak a benne lévő anyag árát kell megfizetni, hanem azt az értéket, munkát, kutatói éveket, amelyek lehetővé teszik a gyógyulást, a jobb közérzetet.
Miért drágák a gyógyszerek?

– Én úgy teszem fel a kérdést: drága-e a gyógyszer? Egy ismerősöm egyszer azt a kérdést tette fel, hogy miért olyan drága az a három milliméter átmérőjű tabletta? Megkérdeztem, ha beveszi, hat a gyógyszer? Hat – válaszolta. Na, azért olyan drága, mert hat – feleltem. Nem a benne lévő anyag árát kell megfizetni, hanem azt az értéket, munkát, kutatói éveket, amelyek lehetővé tették az érintett gyógyulását, jobb közérzetét.

Mit adtak a világnak az innovatív gyógyszerek?

– Az orvostudomány és a gyógyszeripar pár­huzamos fejlődésével, kéz a kézben szü­letett eredményeinek köszönhetően jelentősen nőtt az emberek várható élettar­tama. Nemecsek Ernő bő száz évvel ezelőtt tüdőgyulladásban hunyt el, ma valószínűleg könnyedén túlélné ezt a betegséget. Ha valaki harminc évvel ezelőtt elkapta a HIV-vírust, majd kialakult nála az AIDS-betegség, menthetetlen volt. Ebben a kórban vesztette életét Freddie Mercury, a világhírű brit Queen zenekar énekese, aki minden akkor elérhető segítséget megkapott, mégsem élte túl azt. Aki ma lesz fertőzött, a legkorszerűbb gyógyszereknek köszönhetően teljes értékű életet élhet hosszú év­tizedeken keresztül. A korábban hatalmas egészségügyi problémát jelentő hepatitis C-vírust egyéves terápiával eltüntethetjük a szerve­zetből. Számos más példa támasztja alá az elmúlt száz évben a gyógyszeripar meghatározó szerepét az emberek életminő­ségének javulásában. Az aszpirin példája pedig azt mutatja, hogy egy hatóanyag akár több mint száz éven át is a piacon lehet.•

 
Archívum
 2011  2012  2013  2014  2015  2016  2017  2018  2019  2020

Innotéka