A patológus döntésein a beteg életkilátásai múlhatnak
A fent vázolt vélemény megegyezik a Magyarországon klasszikusan meghonosodott vélekedéssel. Nem hiába hívják a patológiát kissé régiesen kórbonctannak. Az elnevezésben a kór mellett (amely a patológia fő kérdésére, a betegségek felismerésére, lefolyásuk megfigyelésére, valamint a kór okozta szervi és sejtszintű elváltozások azonosítására utal) ott van a bonc tag is. Holott a patológia sokkal több az elhunytak boncolásánál. A patológusoknak ugyanolyan fontos szerepük van a gyógyításban, mint azoknak az orvosoknak, akik többet találkoznak a beteggel.
„Távolabb nem is állhatna a valóságtól az, hogy a patológus a betegektől szeparáltan dolgozik, és legfőbb feladata a halottak vizsgálata, illetve a halál okának megállapítása – jelenti ki Kiss András egyetemi tanár, a Semmelweis Egyetem (SE) II. Számú Patológiai Intézetének igazgatója. – Természetesen a vélekedés eredete érthető. A Habsburg Birodalom utódállamaiban Mária Terézia óta törvényileg kötelező a kórházban elhunyt emberek boncolása. Így legtöbben a patológussal – illetve a patológus munkájával – akkor találkozunk, amikor egy hozzátartozónk kórházban hal meg. Természetesen mi, patológusok egyáltalán nem tagadjuk vagy szégyelljük, hogy munkánkhoz hagyományosan hozzátartozik a boncolás, de a patológus munkaidejének túlnyomó részét az élő emberek mintáinak vizsgálata teszi ki.”
Sokkal több boncolásnál
A tudományágak mai felosztása az esetenként évszázadokkal ezelőtt kialakult kategóriákat tükrözi. A modern tudomány hajnalán még nem tudhatták azt, hogy azok az ismeretek, amelyek akkor még egymástól függetlennek tűntek, a valóságban mennyire összefüggenek. Igaz ez minden tudományterületre, így az orvostudományra is. Ma már nem igazán lehet különálló gyógyászati diszciplínákról beszélni, az utóbbi évtizedekben a patológia teljes mértékig multidiszciplináris tudománnyá alakult. Ez az átalakulás meghatározta a terület legújabb kori fejlődését.
A makroszkópos, tehát szabad szemmel is látható jelenségek kórboncolásán túl az utóbbi fél évszázadban egyre elterjedtebbek lettek a szövet- és sejttani vizsgálatok a patológiában. A vizsgálatok léptéke egyre csökken, tárgyuk a mind kisebb méretű biológiai struktúrák felé tolódik, jelenleg már a génszintű elváltozásoknál tart. Az elmúlt tizenöt-húsz évben az immunhisztokémia és a molekuláris patológia mind hangsúlyosabb szerephez jutott. Napjainkban már a genetikai vizsgálatok is alapvető részét képezik azoknak a vizsgálatoknak, amelyek segítségével a patológus már lényegesen megbízhatóbb, részletesebb és nagyobb prediktív értékű, vagyis előrejelző szakvéleményt tud adni – ezzel meghatározva a beteg számára legjobb terápiát.
Az immunhisztokémiai vizsgálat az immunrendszer működésében alapvető fontosságú antitestek és az antigének közötti kötődést használja ki a betegségek, illetve azok állapotát jelző fehérjék kimutatására. Egy szövetmintában, amelyet például daganatos betegségben szenvedő betegtől vettek, különféle sejtek vannak, és minden sejt felületén a rá jellemző membránfehérjék ülnek. Ha a mintához olyan reagenst adunk, amelynek antitestjei specifikusan képesek kötődni az adott sejt fehérjéihez, akkor ily módon azonosíthatók a sejtek, sejtbeli struktúrák. Ennek alapján nemcsak azt lehet megmondani, hogy jelen vannak-e a tumorsejtek a mintában, illetve jó- vagy rosszindulatú daganatról van szó, hanem még a tumor differenciáltsági állapotáról is információhoz juthatunk. A differenciáltságot azonban alapvetően a kórszövettani, citológiai vizsgálat adja meg.
A molekuláris genetika térhódítása
A szövetminták genetikai vizsgálata lehetővé teszi azoknak a genetikai eltéréseknek az azonosítását, amelyek adott esetben célzott terápia lehetőségét is felvetik. Tehát egy patológus együttműködik a sebészekkel, onkológusokkal, belgyógyászokkal, immunológusokkal, szinte valamennyi klinikai terület képviselőivel, akiknek diagnosztikus információt szolgáltat. Manapság vannak patológusok, akik – kis túlzással – sosem találkoznak holttesttel, minthogy csak szövettannal, citológiai vizsgálatokkal vagy molekuláris patológiával foglalkoznak.
Az sem igaz ma már, hogy a patológusok szigorúan a betegtől elkülönülve dolgoznak, mert gyakran előfordul, hogy a patológus vesz (például aspirációs citológiai) mintát a betegtől. Ilyenkor képalkotó diagnosztikával támogatják a mintavételt (vagyis élőben figyelik, hogy hol jár a tű a beteg szervezetében), és a vett mintát ezután elemzik molekuláris vagy más módszerekkel.
Ha a patológust úgy képzeljük el, mint akinek legfőbb és elengedhetetlen munkaeszköze a mikroszkóp, már közelebb járunk a valósághoz. Ez a mikroszkóp azonban nem feltétlenül hasonlít a klasszikus, sokak által ismert műszerhez. Kiss András szerint a következő öt-tíz év nagy kérdése az lesz, hogy a digitális szkennerek és a jó felbontású monitorok elkezdik-e kiszorítani a hagyományos fénymikroszkópokat a patológiai laborokból. Már most is vannak olyan szkennerek (ezek hasonlóan működnek, mint a digitális fényképezőgépek fényérzékeny szenzorai), amelyek feloldóképessége, nagyítása meghaladja a legjobb hagyományos mikroszkópokét is.
A képi vizsgálatokon kívül azonban a patológiában is a molekuláris tesztek térnyerése jellemző. A DNS-szekvenálás (vagyis a nukleotidsorrend meghatározása) egyre olcsóbb, gyorsabb és egyszerűbb lesz, így alkalmas lehet arra, hogy a napi diagnosztikai gyakorlat szerves része legyen. Különösen a tumorpatológiában elengedhetetlen a szövetmintákban található sejtek gén- vagy kromoszomális szintű vizsgálata. A tumorsejtek ugyanis rendkívül gyorsan mutálódnak, változások keletkeznek a DNS-ükben, és ezek a változások alapvetően meghatározzák a beteg kilátásait, a betegség jövőbeli fejlődését és a megfelelő terápiát.
A génvizsgálatok másik nagy csoportja az in situ hibridizáció. Ez a vizsgálat azon alapszik, hogy a DNS- vagy RNS-szakaszok kapcsolódni képesek a velük szemben lévő nukleotidlánchoz. Ha jelölt nukleotidláncokat adunk a mintához, azok a megfelelő génszakaszokhoz kapcsolódva megjelölik az őket hordozó sejteket. Ezzel a módszerrel olyan géneket lehet kimutatni, amelyek a különféle sejttípusokra jellemző markereket (vagyis jelölőmolekulákat) kódolják. Gyakran egy mintán többféle vizsgálatot is elvégeznek, és az eredmények összessége alapján rajzolódik ki az a részletgazdag és megbízható kép, amelyre a klinikus orvosnak szüksége van a beteg kezeléséhez.
Mikroszkóp helyett digitális szkenner
A hagyományos fénymikroszkóp mellett teret nyernek az egyéb, történeti okokból ugyancsak mikroszkópiának nevezett eljárások, melyekre azonban helyesebb lenne a spektroszkópia elnevezés. Jóllehet ezek, például a kétfoton-mikroszkópia vagy az infravörös mikroszkópia adnak látható felvételt, tehát képet is, alapvetően mégis spektrális analízist végeznek. Ezek azzal a reménnyel kecsegtetnek, hogy ki fogják küszöbölni a hagyományos mikroszkópos eljárások hosszú időt igénybe vevő és nehézkes előkészítési fázisát (amikor például fagyasztva vagy paraffinba beágyazva kell metszetet készíteni egy mintából). Ehelyett az új típusú mikroszkópiák akár a szövetbe behatolva, annak belsejéről is képesek felvételt készíteni.
Az, hogy a fénymikroszkóp lencséit lassan felváltják a digitális szkennerek, azt is előrevetíti, hogy a felvételek is digitális formában készülnek, és azokat a számítógépek sokkal egyszerűbben képesek kezelni. Az utóbbi években egyre-másra érkeznek hírek olyan, mesterséges intelligencián vagy gépi tanuláson alapuló algoritmusokról, amelyek egy-egy vizsgálatban az emberi patológusok pontosságát elérő, sőt akár meghaladó sikerességgel elemezték a mikroszkópos felvételeket. A standardizált kiértékelés főleg a különböző számszerűsített kiértékelésekben érhető tetten, például az osztódási index meghatározása. Mindezt a komputeres képfeldolgozás rohamos fejlődése tette lehetővé. Noha ezek az eredmények egyelőre csak ellenőrzött kísérleti körülmények között, és nem a mindennapi klinikai gyakorlatban születtek, a fejlődés iránya nyilvánvaló.
Egyre többen mondják, hogy a számítógép hamarosan felválthatja a hús-vér patológusokat, mert a komputer minden körülmények között azonos hatékonysággal dolgozik, munkája olcsóbb és gyorsabb, mint az embereké. A valóságban a patológusok munkáját segítő applikációkról lehet szó, amelyekre szükség is van, mivel világszerte folyamatosan nő a patológusok munkaterhelése, és hiány van patológusokból. Jelenleg olyan komplexitású, rengeteg klinikai paramétert figyelembe vevő a patológus munkája, hogy egyelőre nem a patológusok lecseréléséről van szó. A patológus ráadásul olyasmire is képes, amire a számítógép nem: átérzi munkája hatalmas felelősségét, és ennek megfelelően dolgozik.
„Arra a kérdésre, hogy a számítógép valaha is lecserélheti-e a patológust, húsz éve még biztosan azt válaszoltam volna, hogy kizárt. Ma is azt mondhatom, hogy a teljes helyettesítés nem valószínű, ugyanakkor az egészen biztos, hogy a számítógépes képelemzés a jövőben hatalmas segítség lesz a patológus számára – vélekedik az intézetigazgató. – Ez olyannyira közel van, hogy az SE. II. Számú Patológiai Intézet több olyan kutatási projektben is aktív résztvevő, amelyek a digitális patológia fejlesztését szolgálják. A kutatások ma már ott tartanak, hogy a minták digitális szkennelése, az adatok átvitele és feldolgozásuk elég gyors lett ahhoz, hogy kényelmesen lehet vele dolgozni.”
Patológus helyett számítógép?
Míg régebben nagyon erős számítógépekre volt szükség a képelemzéshez, addig az algoritmusok fejlődésével ma már jóval kisebb számítási kapacitás is elegendő a feladat elvégzéséhez. A napi patológiai gyakorlatban hazánkban még nem használják a mesterséges intelligencia alapú képelemzést, de Amerikában a nőgyógyászati kenetek elemzésére már évek óta alkalmaznak egy programot, amelyet az ottani illetékes hatóság (FDA) is engedélyezett. Ám ez sem magát a patológust helyettesíti, hanem az előszűrő asszisztenst. Kiss András professzor szerint ez a felállás tűnik ma a legvalószínűbb forgatókönyvnek: öt-tíz éven belül előszűrő, a patológus munkáját támogató szoftverrendszerek fognak üzemelni a laborokban.
Azt a felelősséget azonban, amit egy patológus az aláírásával vállal – és adott esetben perelhető miatta –, még nagyon sokáig nem fogja kiadni a kezéből. Belátható időn belül nem készülnek majd olyan patológiai leletek, amelyeket ne ellenőrzött volna patológus. A II. Számú Patológiai Intézet részvételével zajló egyik kutatási projektben hagyományos fénymikroszkópos felvételek bizonyos jellemzőin kell meghatározott méréseket elvégeznie az algoritmusnak. Ebben az úgynevezett morfometriai feladatban a gép már most is nagyon jól teljesít.
Például gyakran az a kérdés, hogy a mintában hány (antitesttel megjelölt) sejt osztódik. Ilyenkor az algoritmusnak fel kell ismernie a kérdéses sejteket, majd meg kell számolnia őket. Ezt a számolást a gép összehasonlíthatatlanul gyorsabban és várhatóan standardabban végzi el, mint az ember, így rendkívül hosszadalmas és idegőrlő feladatot vesz le a patológus válláról – „scoring is boring” (a számlálás unalmas), tartja az angol mondás. Ahhoz, hogy egy ilyen gépi tanuláson alapuló algoritmus megszülessen, rendkívül sok, pontosan jellemzett felvételt kell elemeznie. Ezeket áttanulmányozva ismeri fel azokat a jellegzetességeket, amelyek alapján meg tudja különböztetni a képen látható objektumokat egymástól.
A gépi tanulás nagy problémája (hiszen emiatt bizalmatlanok sokan vele szemben), hogy sokszor még a fejlesztő sem tudja követni, hogy mi is történik a gép „agyában”. Ugyanis a gép tanítóminták alapján létrehoz magában egy sémát, amely a leghatékonyabbnak bizonyult a felismerésben. De hogy ez milyen paramétereket vesz pontosan figyelembe, az sokszor nem egyértelmű. Mindenesetre a gépi tanulásos algoritmusok tanításához a patológusok munkája elengedhetetlen, hiszen ha a tanítómintákat hibásan címkézték fel, az egész folyamat félremehet.
Kérdéses azonban, hogy egy gyakorlott patológus mennyire követi munkája során a jól átlátható és ellenőrizhető vizsgálati kritériumokat. Egy algoritmust hajt végre, és fejében végigmegy a tankönyvi ellenőrzőlisták pontjain, vagy a tapasztalatára, megérzésére hagyatkozik, és a minta egészét tekintve ismeri fel a kóros elváltozásokat. Talán úgy, hogy még ő maga sincs tudatában annak, hogy mi volt az a konkrét körülmény, ami miatt gyanússá vált neki az adott részlet.
„A patológus akkor működik megbízhatóan, ha világos és jól definiált kritériumokon megy végig a diagnózis felállításához. De természetesen ez csak az egyik oldala a patológus munkájának. Ott van ugyanis az emberi agy akaratlan funkciója, amely a nagy egészet nézi, és abból szűri ki a szokatlant – magyarázza Kiss András. – Az nyilvánvaló, hogy míg a gép cikcakkban végigszkenneli az összes sejtet, és mindegyiknél megméri a megfelelő paramétereket, a patológus nem néz meg minden egyes sejtet külön, hanem csak a furcsákra koncentrál. Ránéz a képre, és azonnal az az érzése támad, hogy valami nincs rendben. Ezután kezdi megkeresni, hogy mi okozza ezt az érzést.”
Az igazgató nem tapasztalja kollégáin, hogy ellenérzéseket keltene bennük a digitalizáció, nem gondolják úgy, hogy a számítógép elveheti a munkájukat. Persze ennek az is lehet az oka, hogy egyelőre nincs olyan szoftver, amelyet nap mint nap használnának élesben is. Aki jobban érdeklődik a fejlesztés alatt álló alkalmazások iránt, az felismeri a bennük rejlő lehetőséget, a patológus gépies feladatainak csökkentését.
A patológus munkája meglehetősen sok stresszel jár. A döntései, különösen az onkológiai szövetminták esetén, alapvetően meghatározzák a beteg további kezelésének stratégiáját, és adott esetben a kezelés sikerességét, tehát a beteg életkilátásait. Az intézetigazgató szerint, bár a stressz kétségtelenül jelen van, a terhelés nagyon különbözik a patológusi munka két válfaja között. Az egyik – és ez a gyakoribb –, amikor nyugodtan elemezheti a beérkező mintát, van ideje jól átgondolni a döntést, és ha bizonytalan, konzultálhat a kollégáival. A másik azonban lényegesen megterhelőbb. Ilyenkor műtét közben kell diagnosztizálnia a műtőasztalon fekvő, altatott betegből vett mintát. Ez nemcsak az idő szorítása miatt nehezebb, de az alkalmazható technikai eljárások korlátozott köre miatt is.
A sebész azonnali választ vár a patológustól például arra a kérdésre, hogy már a daganat egészét eltávolította-e, vagy további szövetek eltávolítása (vagyis radikálisabb beavatkozás) szükséges. Ilyenkor nem alkalmazhatják a szokványos fixálási eljárásokat (mert azok időigényesek), és emiatt a minta az úgynevezett gyorsfagyasztásos vizsgálati eljárásban a metszet képi minősége kissé rosszabb lesz. Természetesen a fontos részleteket ezen is felismeri egy jó szakember, de Kiss András példájával élve olyan ez, mintha a kristálytiszta vagy a párás ablakon néznénk keresztül. Műtét közben azonban rövid az idő a minta feldolgozására, negyed-fél órán belül választ kell adni a feltett kérdésre, ha lehetséges. Ez mind a technikai feldolgozást, mind pedig a képi analízist időben ugyancsak behatárolja.
A II. Számú Patológiai Intézet egyik kutatási projektje éppen arra irányul, hogy meg lehet-e tanítani a számítógépnek azt, hogy felismerje: vajon a kioperált daganatok műtéti szélei tartalmaznak-e még tumorsejteket. A fejlesztések lehetséges eredménye hosszú távon az lehet, hogy a beteg szervezetén belül tudják majd diagnosztizálni a műtétek sikerességét, a maradó szövetek épségét (például az endoszkópos vizsgálatokhoz kapcsolódóan vagy műtét közben). Napjainkban nagyjából fél órát vesz igénybe a szövetminták elemzése, hiszen fagyasztani kell azokat, metszetet kell belőlük készíteni. Ennél jóval gyorsabb lehetne az eljárás, ha lenne egy olyan készülék a műtőben, amelyet a műtéti területre helyezve az automatikusan szkennelné a szövetet, majd elemezné a képet, és tájékoztatná az orvost arról, hogy a teljes tumort kivágta-e már, vagy kell még metszenie.
A modern patológiában tehát a digitalizáció és a molekuláris módszerek kezdik átvenni a főszerepet. De vajon miben érhető tetten a tudományterület fejlődése? Jobban tudják a betegségeket diagnosztizálni, mint húsz-harminc évvel ezelőtt? Ez azt is jelentheti, hogy annak idején a diagnózis nem volt elég jó?
„Mára sokkal precízebb lett a diagnózis, és az immunhisztokémiai és a molekuláris patológiai vizsgálatok elterjedésével a tumorok a korábbinál sokkal részletesebben jellemezhetők. Korábban is meg tudtuk állapítani, hogy egy tumor jó- vagy rosszindulatú, de ma már rendkívül komplex információk állnak rendelkezésünkre ahhoz, hogy a különféle rosszindulatú tumorokat elkülönítsük egymástól – értékel Kiss András. – Talán az elmúlt két évtized legnagyobb előrelépése a tumorspecifikus fehérjék immunhisztokémiai kimutatása, de ma már a fehérje állapotáról is nyerhetünk információkat.”
A molekuláris módszerek kromoszomális vagy génszintű információi lehetővé tették, hogy erősödjön a patológiai vizsgálatok prediktív és prognosztikai jellege. Előbbi a kezelésekre adott válasz előrejelzését jelenti, utóbbi pedig a betegség természetes lefolyásáról ad információt.
Talán feltűnt az olvasónak, hogy a beszélgetés során felhozott példák szinte mindegyike onkológiai tárgyú volt. Valóban, a patológusok munkájának igen fontos részét képezi a rákos megbetegedésekből származó szövet- és sejtminták vizsgálata. A patológia azonban korántsem csupán a rákdiagnosztikáról szól, vizsgálják a fertőző betegségek és gyulladások okozta szöveti elváltozásokat, sőt a születési rendellenességek kimutatásában is szerepük van a patológusoknak.
„Még tumorgyanú esetén sem biztos a diagnózis, míg a patológus meg nem vizsgálta a mintát. Előfordul például, hogy egy nyirokcsomó más ok miatt nagyobbodik meg – mondja Kiss András. – Ezért fontos, hogy a patológusok is tagjai legyenek a betegek kezeléséről döntő orvosi munkacsoportoknak (rákgyógyítás esetén az úgynevezett onkoteameknek). A patológus hagyományos szerepköre mára jócskán kitágult, munkája nem ér véget a betegség meghatározásával, a terápia meghatározásához is hozzájárul.”•