2018. június: jegyzet, portré, tudomány, biztonságtechnika, kémia, atomenergia, innováció, környezetvédelem, energiagazdálkodás, urbanisztika, fenntarthatóság, okostechnológia, közlekedés, orvostudomány, genomika, mesterséges intelligencia, hulladékgazdálkodás, zöldkörnyezet, it

Gyógyszergyár a dobozban

A gyógyszeripari innovációról, az intelligens gyártásról, valamint az új trendekről beszélgettünk Greiner Istvánnal, a Richter Gedeon Nyrt. kutatási igazgató­jával, aki szerint a miniatürizálás az utóbbi öt év igazi nagy innovációja a gyógyszergyártásban.


A gyógyszeripar különböző területein mi változott meg alapvetően az elmúlt harminc év alatt, és milyen új, innovatív irányok vannak jelenleg?

− Évtizedes távlatokra visszatekintve egy igen jelentős ugrás volt, amikor a molekuláris biológia elért egy olyan szintet, hogy a gyógyszerek, gyógyszerjelöltek hatásmechanizmusát molekuláris szinten lehetett tanulmányozni. Ekkor a laboratóriumi gyakorlatban is nagy változások történtek, és nagyjából harminc évvel ezelőtt elkezdődtek a hatásmechanizmus alapján történő gyógyszerfejlesztések. Ez a lendület körülbelül tíz-tizenöt évig sodorta magával a gyógyszeripari kutatás-fejlesztést. Később, amikor az Egyesült Államokban befejeződött a humángenomprojekt, a gyógyszeripar megpróbálta genomiális alapon megközelíteni elsősorban azokat a betegségeket, amelyeknél a közvetlen kapcsolat kimutatható volt a genommal. Ekkor indultak el azok a gyógyszeripari kutatás-fejlesztések − párhuzamosan az akadémiai szférában folyókkal −, amelyek ennek az ismeretnek a birtokában próbáltak előállítani olyan anyagokat, amelyek befolyásolhatják az emberi genomban az adott betegséget okozó hibákat. Ennek több módja van: például géntechnológiai eszközökkel, génpótlással, vagy mostanában egy új technológiával, a génszerkesztéssel, ami egyébként nagy előre­lépést jelent a molekuláris biológiában.

A kockázatcsökkentés is egyre nagyobb prioritást kapott az elmúlt harminc évben?

− Az iparvállalatok és a kutatóintézetek elsődleges célja a haté­ko­nyabb molekula létrehozása, ami azt jelenti, hogy egy adott receptoron minél kisebb koncentrációban legyen képes hatni, mert akkor vélhetően kevesebb mellékhatása és nagyobb szelektivitása lesz a gyógyszernek. A hatóságoknak természetesen ez önmagában nem elég, ezért nagyon szigorú szabályok szerint kell a biztonsági vizsgálatokat is megvalósítani, majd a gyógyszer forgalomba hozatala után is gyűjteni kell az adatokat, és jelentést készíteni a mellékhatásokról. Milliós esetszámnál elvileg a ritka mellékhatások is megjelenhetnek és azonosíthatóak, már ha léteznek. Ilyenkor ugyanis nehéz elkülöníteni, hogy valóban az adott gyógyszerhez köthető-e a mellékhatás vagy sem, hiszen amíg a klinikai vizsgálatoknál nagyon szigorú kontroll alatt van a páciens, addig a való életben nem, és általában nem is csak egy gyógyszert szed.

A gyógyszerkutatásoknál a molekuláris biológia, illetve a genomika lehetővé tett egy újfajta megközelítést, pontosabb tervezést és új célpontok kijelölését?

− Azáltal, hogy belelátunk az emberi szervezet működésének apró kis titkaiba, újabb célpontokat tudunk azonosítani, melyek hatékonyabb kezelést és új típusú gyógyszerek fejlesztését teszik lehetővé, például az úgynevezett biológiai gyógyszerekét. A molekuláris biológia ilyen fejlődése előtt csak véletlenül fedeztük fel, hogy léteznek támadási pontok. Például a fájdalomcsillapító hatást úgy vizsgálták, hogy egy kis tűvel megszúrták az állat lábát, amire reagált, majd beadtak egy anyagot és újra megszúrták, és ha nem rántotta el a lábát, akkor hatásos volt a fájdalomcsillapító. Ma viszont pontosan tudjuk, hogy mit okoz a tűszúrás molekuláris szinten, hogyan jut el az ingerület az agyig, ezek ismeretében választjuk ki, hogy melyik ponton akarunk beavatkozni, és olyan molekulákat tervezünk, amelyek azon a ponton hatnak, és blokkolják a fájdalomérzetet.

Az akadémiai és a gyógyszeripari kutatások mennyire hatnak egymásra?

− Az akadémiai kutatás nagyon sokat segít az egész emberiségnek és persze a gyógyszeriparnak is azzal, hogy rengeteg útvonalat, célpontot feltár. A molekuláris biológiai tudásunk is folyamatosan fejlődik, ezáltal egyre mélyebb rétegeiben látunk bele a szervezet működésébe, és az akadémiának döntő szerepe van abban, hogy ezt a működést megismerjük. Az már inkább a gyógyszeripar kutatási célja, hogy a működési mechanizmusokba történő beavatkozáshoz gyógyszereket találjon. A gyógyszeripari fejlesztés egy hosszú, és a hatóság által szigorúan ellenőrzött folyamat, amit egy ponton túl az akadémiai szféra már nem tud megvalósítani.

Ez a helyzet Magyarországon. És a világban?

− A gyógyszeripari kutatás-fejlesztésben nincsenek nagy különbségek a világ különböző részein: a kevésbé fejlettek általában követik a fejlett országok trendjét, esetleg az adott területen honos növények kivonatával próbálkoznak, de akkor általában nem új típusú, hanem régi, klasszikus megközelítésű fenotípusos gyógyszerkutatást végeznek. A fejlettebb cégek kihasználják, hogy a molekuláris biológia és a genomika együtt, illetve külön-külön is teret adott az új, úgynevezett biológiai gyógyszereknek. Az immunrendszerünk működését felhasználva például el lehet pusztítani daganatos sejteket a szervezetben úgy, hogy a molekuláris biológia eszköztárának felhasználásával előállított biológikum, melynek gyártása az egyik leggyorsabban fejlődő modern technológia a világon, „megmutatja” az immunrendszernek, hogy melyik a rossz sejt.

A molekuláris biológia és a genomika együtt és külön-külön is teret adott az új, úgynevezett biológiai gyógyszereknek.
Bizonyos betegségek esetében lehet csupán biológiai gyógyszereket használni, és nem úgy kell rá gondolni, mint egy általános csodafegyverre?

− Szeretném leszögezni, hogy ezen a területen csodák sajnos nincsenek. Ezek a szerek elsősorban immunológiai és daganatos, illetve hasonló típusú betegségeknél használhatók. Ugyanis a biológiai gyógyszerek általában nagyon drágák, ennek megfelelően csak súlyos betegségekre érdemes kifejleszteni ilyen gyógyszert. Az utóbbi időben megjelentek az úgynevezett sejtterápiák is, az elsőt tavaly fogadta el az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszer-engedélyeztetési Hivatala, az FDA. Ennél a terápiánál a molekuláris biológia eszköztárát felhasználva a páciens véréből izolálnak egy bizonyos típusú sejtet, amelyet úgy alakítanak át, hogy felismerje a daganatos sejteket, s miután visszajuttatják a szervezetbe, elpusztítsa azokat. Ez olyannyira személyre szabott terápia, hogy a páciens saját sejtjeit használják fel hozzá.

Egyelőre csak Amerikában engedélyezett ez az eljárás?

− Igen, de belátható időn belül Európában is engedélyezni fogják. Az elmúlt tíz-tizenöt év egyik legnagyobb eredménye, hogy ilyen gyógyszert sikerült forgalomba hozni. A humán genom feltérképezése és az emberi szervezet működésének jobb megismerése odavezetett, hogy ma már nemcsak azt látjuk, miben vagyunk azonosak, hanem azt is, hogy miben különbözünk. Így a terápiákat, gyógyszereket aszerint tudjuk vizsgálni, hogy az embereknek mely csoportjára van a legjobb hatással, illetve nincs hatással. Azt hívják személyre szabott terápiának, amikor úgy határozzuk meg az indikációt és a betegcsoportot, hogy a lehető legnagyobb hatásfokkal javítson a beteg állapotán a gyógyszer. Ha valakinek van egy genetikai hibája, ami miatt hiányosság lép fel valahol a szervezetében, akkor a hibás gén pótlásával meg tudjuk gyógyítani. Egy olyan embernek, akinek nincs, vagy más típusú hiányossága van, ez a gyógyszer semmit nem ér, mert nem fog javítani az állapotán. Tulajdonképpen az orvos ugyanezt csinálja, megpróbálja feltérképezni, hogy az adott páciensnek mik az igényei, milyen tünetei vannak, és ezekhez igazítja a felírt gyógyszert, például nagyon sok vérnyomáscsökkentő létezik, de a tapasztalt orvosok tudják, hogy milyen típusú tünetegyüttesre jó az egyik, illetve a másik gyógyszer.

A kutatók elsősorban mi alapján választanak kutatási témát?

− Számos országban különböző ösztöndíjakkal támogatják a kutatást, ez már kijelöl egy irányt, hogy mit érdemes kutatni. Akik döntenek, arra is figyelnek, hogy egy adott pályázatban van-e potenciál, van-e elegendő humán tudás és fizikai eszközrendszer mögötte, ami alkalmas az elképzelés megvalósítására. Hiszen lehet valakinek remek ötlete, de ha nem képes megvalósítani, arra a kutatásra nem érdemes pénzt adni. Vannak kutatók, akik ragaszkodnak egy területhez egész életükön át, de ma már egyre inkább az a trend ebben a gyorsan változó világban, hogy elindulnak egy másik kutatási irányba, ha az ígéretesebb.

A hatékonyabb egészségügyi ellátás a cél, miközben a beteg átlagosan rövidebb időt tölt a kórházban.

− Azok a gyógyszerek jók, amelyek segítségével a kórházban eltöltött idő minimalizálható, de nem mindent lehet gyógyszerrel megoldani. Van, amihez kell a kórház, például, ha műtétre van szükség. A gyógyszereknek elsősorban az a feladatuk, hogy javítsák az ember egészségi állapotát és csökkentsék a szenvedéseit, de az egész társadalom számára gazdaságilag akkor hasznos egy gyógyszer, ha ezáltal csökkennek az egészségügyi ráfordítások. Egyszerű példa: valakinek a fogát ki lehet húzni úgy, hogy kap fájdalomcsillapítót és úgy is, hogy nem. Évszázadokon keresztül húzták úgy ki az emberek fogát, hogy legfeljebb pálinkát kaptak, néha még azt sem. Lehet tehát azt mondani, hogy a fájdalomcsillapítónak nincs semmilyen gazdasági hatása, társadalmilag nem hoz hasznot. Vannak azonban gyógyszerek, mint például a skizofrénia elleni szerek, amelyeknek van bizonyos társadalmi hasznuk, mert nem kell több napos-hetes kórházi ellátást biztosítani e betegek számára. A gyógyszereknek tehát egyszerre kell több igényt is kielégíteniük.

Miben működnek együtt és miben versenyeznek egymással a legnagyobbak a gyógyszerfejlesztésben?

− A kutatás-fejlesztési folyamatnak körülbelül harminc éve része a célpont-meghatározás, valamint a célponttal jobban kölcsön­hatásba lépő anyagok kidolgozása. Az elsőnél létezik együttműködés az akadémia és a gyógyszeripar, sőt akár még a gyárak között is, mert az igazi versenyhelyzet nem a célpontok felderítésében van. A szereplők abban versenyeznek egymással, hogy ki tudja meg­találni a célponthoz legjobban illeszkedő anyagot úgy, hogy kielégítse a legkevesebb mellékhatás kívánalmát is. Ezen a terü­leten nem dolgoznak együtt a cégek, itt már éles piaci harc folyik.

A gyógyszergyártás milyen új innovatív gyógyszerek felé halad? Melyek az Ipar 4.0 lehetőségei a gyógyszeriparban: automatizáció, robottechnológia?

− Először is érdemes tisztázni, hogy mit értünk az új technológián, az Ipar 4.0-n. Elsősorban az intelligens gyártást, az automatizálást, intelligens eszközök felhasználását. Ahogy emelkedik a szériaszám, úgy nő annak a valószínűsége, hogy ismétlődő tevékenységek lesznek a gyártás során. Tehát nagy sorozat esetén az intelligens technológiák és az automatizálás mindenképpen előremutató. Az IoT, azaz a tárgyak internete a gyártásban arról szól, hogy ezek az eszközök informatikailag össze vannak kapcsolva egymással, és egy központ hangolja össze a tevékenységeket emberi beavatkozás nélkül. A gépi intelligenciának számos előnye van, például sokkal gyorsabban képes reagálni, és rengeteg adatot tud tárolni. Egy ilyen rendszer kiépítésével nagyon sok szellemi és fizikai munkát végző embert lehet helyettesíteni. A gyógyszeripari gyártás két fő területre osztható: az egyik a hatóanyag, a másik a készítmény gyártása. A hatóanyag mennyisége önmagában olyan pici is lehet, hogy észre sem vesszük.

A gyógyszeriparban a készítménygyártásban nagy sorozat esetén az intelligens technológiák és az automatizálás előremutató. A gépi intelligencia előnye például, hogy sokkal gyorsabban képes reagálni, rengeteg adatot tud tárolni, nagyon sok szellemi és fizikai munkát végző embert tud helyettesíteni.
Akkor mégis miért kell ilyen nagy gyógyszereket gyártani; rengeteg vivőanyagot veszünk be feleslegesen? Előfordul az is, hogy két azonos hatóanyagot tartalmazó gyógyszer közül az egyiknél kialakul olyan mellékhatás, ami a másiknál nem. Ez is a vivőanyag miatt lehet?

− Nem mindegyik gyógyszer dózisa nagy, de ha csak a hatóanyagot adnánk a betegnek, akkor az egy alig látható fehér por lenne, amit régen ostyában vettek be. A tablettánál szükség van arra, hogy valami kezelhetővé tegye és akár össze is tartsa ezt a fehér port, méghozzá úgy, hogy a szállítás-tárolás közben ne essen szét, viszont a páciens gyomrában igen. A gyógyszergyártás sok összetevőből álló folyamat, és az új szempontokra is figyelni kell: ma már pél­dául sok gyógyszergyár laktózmentes tablettákat gyárt a tej­cu­korra érzékeny emberek számára. Gyakorlatilag a gyógyszeriparban, hogyha nem valamilyen nagyon drága és egyedi gyógyszerről van szó, akkor nagyon nagy darabszámot kell előállítani, ami már félig automatizált rendszerekben történik.

A gyógyszeripari gyártás két fő területe a hatóanyag és a készítmény gyártása. A hatóanyag mennyisége önmagában olyan pici is lehet, hogy észre sem vesszük. A tablettánál a vivőanyag teszi kezelhetővé és tartja össze a hatóanyagot, így szállítás-tárolás közben nem esik szét, viszont a páciens gyomrában igen.
Itt tehát az automatizáltság fokát emelni már nehéz? Milyen egyéb innovációk várhatók?

− Még itt is van hová fejlődni. Azonban a hatóanyag gyártásánál az úgynevezett folyamatos technológiák alkalmazása kerül előtérbe, ahol a reakció egy vékony csőben zajlik úgy, hogy a cső egyik végén beadják a kiindulási anyagokat, és a másik végén kijön a kész termék. Ez azért jelent előnyt a gyógyszeripari hatóanyag gyártásában − ahol korábban szakaszos technológiákat alkalmaztak, azaz egy edényben vagy egy készülékben elvégezték a reakciót, ezután következett a feldolgozás, tisztítás −, mert ha a folyamatos technológiánál beáll az állandósult vagy stacioner állapot, akkor, ha nem változtatnak a bemenő paramétereken, a folyamat végén mindig ugyanolyan minőségű lesz a termék.
Egy nagyon érdekes felhasználási területen is egyre inkább teret nyer a folyamatos technológia, mivel miniatürizálható. A kis méret miatt extrém körülmények között, például háborús helyzetekben, a dzsungelben, sivatagban, űrállomáson egy ilyen „dobozzal” elő lehet állítani akár 25-30-féle gyógyszert is. Sok előnnyel jár, ha helyben készítik, és mindig csak azt, amire éppen szükség van. Ez különösen azoknál a készítményeknél érdekes, amelyeket nem lehet sokáig tárolni, mert tönkremennek. Azt azért látni kell, hogy ezzel a miniatürizált technológiával sosem lehet gyógyszergyári tisztaságot elérni, de ahol ezeket használják, ott az a fontos, hogy egyáltalán legyen, hiszen ezek általában életmentő gyógyszerek. Ez az utóbbi öt év igazi nagy innovációja a gyógyszergyártásban.

Fejlődhet olyan irányba a személyre szabott orvoslás, hogy ha valakinek hosszú időn át mindennap ugyanazokat a gyógyszereket kell bevennie, készítenek a számára egy „kompakt” tablettát, amiben minden szükséges hatóanyag benne van?

− Ezt úgy hívják, kombinációs készítmény, azonban ennek felső határa van. Két-három gyógyszer kombinációja létezik, ilyenek például a vérnyomáscsökkentők, vizelethajtók, de vírusellenes szereknél is van ilyen, mivel a vírusok nagy genetikai változatosságot mutatnak. A hepatitis C kezelésében például 2010 óta nagy az áttörés, akkor került először forgalomba az új szer, amivel teljesen eltüntethető a vírus a szervezetből. A korábbi bonyolult és drága kezelések helyett mindössze egy tablettát kell három-hat hónapig szednie a betegnek, és meggyógyul.

Az autoimmun betegségeknél is várható áttörés?

− Ezeknél a betegségeknél komoly nehézséget jelent, hogy mennyire szabad fékezni az immunrendszert, mert a fertőzéseket könnyebben elkapja és nehezebben küzdi le egy ilyen beteg. Az az egyik legbonyolultabb feladat, amikor saját magunkkal kell megküzdenünk. De biztos vagyok benne, lesznek mindenütt jó hírek, mert óriási léptekkel fejlődik a tudomány, nagyon sok irányban folyik kutatás, és számos olyan felfedezés történt, amiről még a szakmában sem hallottunk. Azonban hozzá kell tenni azt is, hogy a fantasztikus sikerek mellett hatalmas bukások is vannak. Ez egy ilyen szakma.

Az egészen ritka betegségekre „árva” gyógyszereket megéri gyártani egy ilyen profitorientált iparágban?

− Ez az orphan drug kategória, amiből nagyon sok fajta létezik, és nagyon kevés embernek van szüksége rá. Ehhez a kutatáshoz a gyógyszeriparnak kedvezményeket kell kapnia: például a gyógyszerhatóságok részéről alacsonyabbak az elvárások, hosszabb az exkluzivitás, valamint a gyógyszerár-támogatási rendszer relatíve gyorsan és magasabb áron fogadja be ezeket a készítményeket. Nagyon fontos, hogy legyen ilyen támogatás, mert ezek a betegségek néha olyan súlyosak, hogy korai és tragikus végkifejletet okozhatnak. Nagyon érdekes, hogy ezeknél a ritka betegségeknél sokszor könnyebb megállapítani az okot − mivel gyakran genetikai eredetűek −, mint megtalálni a gyógymódot. Azt sem szabad elfelejteni, hogy az orvoslás és a gyógyszeripar számára felhasználható genetikai ismereteink viszonylag frissek, és a genetikai állományba történő beavatkozás igen nagy körültekintést igényel.

Egy felfedezést követően az innováció fellendülése tapasztalható, ami később lelassul. Mi a helyzet jelenleg a gyógyszeriparban?

− A felfedezést követő, kezdeti bumm után valóban megfigyelhető egy lassulás addig, amíg újabb nem jön. Azt lehet mondani, hogy a gyógyszeriparnak korábban volt egy aranykora; a kilencvenes években a hatóságok jóval kevesebb elvárást támasztottak egy gyógyszer forgalomba hozásánál, és a társadalombiztosítás is lényegesen engedékenyebb volt. Aztán elkezdték sokkal szigorúbban vizsgálni a biztonságosságot, és a ritkán előforduló mellékhatások kiszűrésére egyre több adatot kértek, amitől lassabb és drágább lett a gyógyszerfejlesztés. Általában a hatóság − a betegek biztonsága érdekében − legalább akkora hatással van a gyógyszerfejlesztésre, mint az innováció.

A felfedezést követően az innováció fellendülése lelassul, mert a szigorú biztonságossági vizsgálatok és a ritkán előforduló mellékhatások kiszűrése miatt lassabb és drágább a gyógyszerfejlesztés. A hatóság − a betegek biztonsága érdekében − legalább akkora hatással van a gyógyszerfejlesztésre, mint az innováció.
Ha tíz-tizenöt évre előre meg kellene mondania, hogy mi lesz a piacon, akkor a gyógyszeripar mely területein vár áttörést?

− A személyre szabott medicinában látok lehetőséget nagy át­törésre. Pontosabban fogjuk tudni meghatározni azokat a betegcsoportokat, akiknél igazán hatékony egy adott gyógyszer, így nem írják fel azoknak, akiknél nem hat. Egy másik nagyon erős irányzat, amiben bízom, az az, hogy előre fogunk lépni a daganatos betegségek terápiájában, mivel egyre több olyan daganat­típust leszünk képesek azonosítani, amit specifikusan tudunk majd kezelni. Bizonyos daganattípusok esetén elérjük, hogy a gyó­gyu­lás kilencven százalék feletti legyen, és a betegek várható élet­tartamát öt-tíz évvel meg tudjuk hosszabbítani. Mindezt a klasszikus terápiákon túl. Az idős korral járó neurodegeneratív betegségek kezelésénél is áttörést várok. Az, hogy fizikailag sokáig élünk, keveset ér, ha nem vagyunk képesek teljes életet élni, mert attól vagyunk emberek, hogy tudunk társalogni, érvelni, érezni. A szellemi leépülés megakadályozásával nagyon sokat tehetnénk az emberiségért.•

 
Innotéka